Основное содержание этой книги составляет рассмотрение новой, интенсивно развивающейся области химии высокомолекулярных соединений — химии систем, содержащих связанные с полимерами природные вещества и их синтетические аналоги. Ясно представляя себе, что в издании такого ограниченного объема невозможно было рассмотреть все аспекты данной проблемы и охватить весь имеющийся достаточно обширный литературный материал, мы ограничились лишь анализом способов получения таких систем, что и нашло отражение в названии монографии.
Книга состоит из 12 глав, причем первые 10 из них посвящены обсуждению методов связывания с полимерами природных соединений различных классов. В главе 11 рассмотрены пути получения системе иммобилизованными клетками. В последней главе кратко рассмотрены основные типы полимеров, используемых в качестве носителей, модификаторов или материалов для механиче-у ского включения таких соединений.
Нельзя было не затронуть в данной книге и вопросов, касающихся синтеза на полимерных носителях полипептидов и полинуклеотидов. Однако, учитывая большую специфику этого материала, проанализированного во многих монографиях и обзорах, мы рассмотрели только первую стадию таких процессов, а именно присоединение к полимерам первых звеньев будущей цепи.
Следует указать на некоторые сложности, с которыми мы столкнулись при размещении материала по главам, поскольку приходилось учитывать не только биологическую функцию вещества, но и его химическое строение. Примером такого рода являются гормоны, полимерные производные которых пришлось рассмотреть в разных главах в зависимости от химической природы данного соединения.
Эта книга издается в серии «Фундаментальные науки — медицине». Действительно, иммобилизованные препараты — одно из ключевых направлений непосредственного применения полимеров в медицине. Это в первую очередь вводимые в организм системы, содержащие иммобилизованные (стабилизированные) ферменты и белки некоторых других типов, полимерные лекарственные вещества с пролонгированным действием, антитромбогенные материалы.
К сфере интересов медицины следует отнести также методы и процессы, связанные с синтезом, выделением и анализом соединений, обладающих физиологической активностью, или исследованием метаболизма, а следовательно, и материалы, на основе полимеров для этих методов и процессов — иммобилизованные ферменты и клетки, аффинные сорбенты, содержащие лиганды различного строения, и носители для гомогенных и гетерогенных методов синтеза поли- и оЛигопептидов и нуклеотидов и т. д.
Рассматривая различные аспекты получения природных веществ, иммобилизованных с использованием полимеров, мы не могли не остановиться на
ОГЛАВЛЕНИЕ
ПРЕДИСЛОВИЕ .............................. 3
ВВЕДЕНИЕ............................... 5
9
Глава 1. БЕЛКИ, АМИНОКИСЛОТЫ, ПЕПТИДЫ............ 7
1.1. Связывание белков с полимерными носителями ковалентной связью Т
1.1.1. Ферменты............................ &
1.1.1.1. Реакции ацилирования...................... 8
1.1.1.2. Реакция азосочетания...................... 14
1.1.1.3. Образование азометиновых производных............. 15
1.1.1.4. Использование полиимидокарбонатов............... 17
1.1.1.5. Использование полимерных носителей, содержащих изоцианатные
и изотиоцианатные группы.................... 18
1.1.1.6. Использование полимеров с активным атомом галогена........ 19
1.1.1.7. Прочие методы^.......................... 21
1.1.2. Иммобилизация и модификация гемоглобина........... 26
1.1.3. Иммобилизация других типов белков и полипептидов........ 28
1.1.4. Временная иммобилизация белков при ковалентной (хемоспецифи-ческой) хроматографии..................... 30
1.2. Другие методы иммобилизации белков, кроме связывания ковалентной связью ........................... 32,
1.2.1. Иммобилизация за счет ионной связи............... 32
1.2.2. Иммобилизация за счет координационной связи........... 33
1.2.3. Иммобилизация за счет адсорбционного взаимодействия белка и полимера-носителя ........................... 33
1.2.4. Иммобилизация включением в гель................ 34
1.2.5. Механическая иммобилизация белков с использованием полимеров 34
1.2.5.1. Микрокапсулирование....................... 34
1.2.5.2. Включение в структуру полимерных волокон, мембран....... 35
1.3. Аминокислоты и пептиды...................... 35
1.3.1. Иммобилизация аминокислот на полимерных носителях при синтезе полипептидов ......................... 35
1.3.2. Аминокислоты и пептиды в синтезе аффинных сорбентов...... 3&
1.3.3. Прочие области, связанные с иммобилизацией аминокислот..... 41
Литература................................ 44
Глава 2. ПОЛИМЕРНЫЕ И НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ САХАРИДЫ ..... 62
2.1. Полисахариды.......................... 62
2.1.1. Иммобилизация гепарина..................... 62
2.1.2. Иммобилизация других полисахаридов.............. 64
2.2. Низкомолекулярные сахариды.................. 65
2.2.1. Синтез иммобилизованных моносахаридов полимеризацией их непредельных производных..................... 66-
2.2.1.1. Виниловые эфиры......................... 66
2.2.1.2. Аллиловые и металлиловые эфиры................. 67
2.2.1.3.1 Эфиры непредельных кислот.................... 67
2.2.2. Синтез иммобилизованных дисахаридов............... 71
2.2.3. Иммобилизация аминопроизводных моно- и олигосахаридов и амино-
сахаров............................. 71
2.2.3.1. Аминосахара..................•....... 71
2.2.3.2. Аминопроизводные моно- и олигосахаридов.............. 72
Литература................................. 73
Глава 3. НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ КОМПОНЕНТЫ........ 77
3.1. Нуклеиновые кислоты и полинуклеотиды............. 77
3.1.1. Связывание с полимерными носителями немодифицированных по-линуклеотидов и нуклеиновых кислот................ 78
3.1.2. Связывание с полимерными носителями модифицированных поли-нукледегидов и нуклеиновых кислот................ 79
3.2. Нуклеиновые основания..................... 80
3.2.1. Использование реакции полимеризации................. 81
3.2.2. Использование поликонденсационных процессов.......... 87
3.2.3. Использование реакций замещения в цепи............. 89
3.3. Нуклеозиды............................ 94
3.4. Нуклеотиды........................... 99
3.4.1. Взаимодействие полимерных носителей с немодифицированными нуклеотидами........................... 100
3.4.2. Взаимодействие полимерных носителей с модифицированными нуклеотидами ............................ 103
3.4.2.1. Реакции с участием реакционноспособных групп, введенных в фосфорные остатки нуклеотидов.................... 103
3.4.2.2. Реакции с участием реакционноспособных групп, введенных в углеводный остаток нуклеотидов ..................1104
3.4.2.3. Реакции с участием реакционноспособных групп, введенных в остаток нуклеинового основания.................... 105
Литература................................ НО
Глава 4. КОФЕРМЕНТЫ......................... 115
•4.1. Синтез полимерных производных никотинамидадениндинуклеотида
и никотинамидадениндинуклеотидфосфата............. 115
4.1.1. Связывание с полимерными носителями немодифицированных НАД®
и НАДФ®............................ 116
4.1.1.1. Реакции с участием фосфорильных остатков............ 116
4.1.1.2. Реакции с участием ОН-групп рибозного остатка.......... 116
4.1.1.3. Реакции с участием пуриновой группы............... 117
4.1.2. Взаимодействие с полимерным носителем модифицированного НАД® (НАДФ®)............................ 117
4.1.2.1. Реакции с участием активных групп, введенных в рибозный остаток 117
4.1.2.2. Реакции с участием активных групп, введенных в положение 8 аде-нинового остатка.......................... 118
4.1.2.3. Реакции с участием активных групп, введенных в положение 6 аде-нинового остатка......................... 119
4.1.2.4. • Реакции с участием никотинамидной группы............ 120
4.2. Синтез полимерных производных пиридоксаль-5'-фосфата...... 121
4.3. Синтез полимерных производных других коферментов........ 123
Литература............................... 124
Глава 5. АНТИБИОТИКИ......................... 127
5.1. Получение полимерных солей антибиотиков............ 128
5.2. Получение полимеров, в которых антибиотики связаны с полимерным носителем ковалентной связью .............. 132
Литература.................................. 137
Глава 6. АЛКАЛОИДЫ.......................... 140
6.1. Алкалоиды группы пиридина................... 140
6.1.1. Синтез мономеров........................ 140
6.1.2. Синтез полимеров........................... 143
6.2. Алкалоиды группы хинолина................... 144
6.3. Алкалоиды группы изохинолина................. 146
Литература............................... 148
Глава 7. ВИТАМИНЫ.......................... 150
Литература......9........................ 154
Глава 8. СТЕРОИДЫ........................... 15&
Литература............................... 162
Глава 9. ФИТОГОРМОНЫ И ИХ АНАЛОГИ................ 164
9.1. Методы синтеза полимерных производных регуляторов роста растений ............................... 165
9.1.1. Получение полимерных производных карбоксилсодержащих регуляторов роста растений...................... 165
9.1.1.1. Связывание регулятора с основной цепью полимерного носителя ко-валентной связью.......................... 165
9.1.1.2. Связывание регулятора с основной цепью полимерного носителя ионной связью......................... 171
9.1.1.3. Введение регулятора в состав полимера при помощи координационной связи............................ 172
9.1.2. Получение полимерных производных других регуляторов роста растений .............................. 172
9.2. Особенности выделения регуляторов роста растений из полимерных производных и биологическая активность последних........ 173
Литература............................... 176
Глава 10. ДРУГИЕ ПРИРОДНЫЕ ВЕЩЕСТВА............... 178
10.1. Таннины............................ 178
10.2 Липиды............................. 178
10.3 Представители других групп природных веществ......... 179
Литература................................ 181
Глава И. ИММОБИЛИЗАЦИЯ КЛЕТОК.................. 182
11.1 Физические методы иммобилизации................ 183
11.2. Механические методы иммобилизации............... 183
11.2.1. Включение клеток в гель, получаемый полимеризацией ненасыщенных мономеров.......................... 183
11.2.2. Включение клеток в гель, получаемый поликонденсацией или полиприсоединением .......................... 184
11.2.3. Включение клеток в гель, получаемый на основе полимеров, способных к образованию пространственных структур........... 184
11.2.4. (Включение клеток в гель, получаемый на основе неструктурирован-
ных природных и синтетических полимеров............. 185
11.3. Химические методы иммобилизации ................ 186
Литература............................... 186
Глава 12. ПОЛИМЕРЫ КАК НОСИТЕЛИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИИ .... 189
12.1 Наиболее распространенные типы полимерных носителей..... 190
12.1.1. Природные полимеры....................... 190
12.1.1.1. Полисахариды и их производные.................. 191
12.1.1.2. Белки и их производные...................... 194
12.1.2. Синтетические полимеры..................... 194
12.1.2.1. Полимеры стирола........................ 195
12.1.2.2. Полимеры акриламида...................... 195
12.1.2.3. Полимеры 2-оксиэтилметакрилата................. 196
12.1.2.4. Прочие синтетические нерастворимые полимерные носители..... 198
12.1.2.5. Синтетические и искусственные водорастворимые носители...... 199
12.2. Особенности строения полимеров-носителей............ 200
12.2.1. Молекулярная масса....................... 200
12.2.2. Молекулярно-массовое распределение, композиционная неоднородность, степень блочности, состав, структура............ 203
12.2.3. Способность полимеров-носителей к деструкции.......... 205
12.2.4. Иммуногенность полимеров-носителей.............. 206
12.2.5. Строение боковой цепи...................... 206
12.2.6. Степень реализации связей между полимером-носителем и лигандом 209
12.3. Полимеры как носители лекарственных препаратов......... 209
Литература............................... 212
ЗАКЛЮЧЕНИЕ............................. 216
Литература........•........................ 219
АвторскиЁ указатель.......•.................... 220
Предметный указатель........................... 244
